近日，中国科学院长春应用化学研究所和中国科学技术大学的任劲松和曲晓刚团队在具备抑癌效应的纳米器件研究方面取得了研究进展。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Nature Coummunications》(IF= 17.694、一区top期刊)上。
精确的肿瘤鉴别和根除是癌症治疗成功的先决条件。免疫细胞作为宿主防御系统的关键角色，已经进化出了穿越机体识别和杀死肿瘤细胞的优异能力。通过利用免疫细胞的这些内在特性，研究人员已经开发出基于细胞的免疫疗法，作为一种非常有前途的治疗方式
以满足肿瘤识别的要求。但是这些免疫疗法存在局限性。这些细胞需要用不同的抗原受体或配体进行工程化，以及这种模式是时间和资源密集，不适合作为广谱抗癌治疗。更重要的是，很少有抗原对肿瘤是绝对特异的。因此，开发其他策略是由免疫细胞独立，抗原识别对于精确的癌症治疗是非常必要的。
中性粒细胞是最普遍的先天免疫效应细胞，由于其靶向炎症和消除病原体的能力而受到特别关注。最近的研究表明，中性粒细胞释放的中性粒细胞弹性酶(ELANE)或其同系物(猪胰腺弹性酶(PPE))可以杀死多种类型的癌细胞，同时保留非癌细胞，并触发细胞毒性T淋巴细胞介导的体外效应，以减弱原发性和远端肿瘤的生长。驱动肿瘤细胞广泛特异性的关键因素是组蛋白H1亚型在许多肿瘤类型中的选择性表达。这最终启动线粒体凋亡途径，杀死癌细胞并释放癌症特异性抗原，引发体内适应性免疫反应。然而，基于中性粒细胞的治疗面临着一些挑战，例如中性粒细胞的不确定表型和功能变化，由于大多数系统给药细胞被困在肺部而导致的递送效率显着降低，以及活中性粒细胞的操作和储存的复杂性。
无细胞仿生策略弥合了细胞和纳米材料之间的差距，提供了规避基于细胞的治疗所遇到的问题的潜力。通过整合免疫细胞的肿瘤归巢特性和纳米材料的自定义功能反应，该策略使合成系统能够有效地将治疗有效载荷运输到肿瘤部位，并实现时空控制和按需细胞内释放。然而，尽管该方法前景广阔，但ELANE/PPE本身的癌细胞杀伤效果不理想，免疫激活不足，限制了其在肿瘤治疗中的潜在应用。为了获得最大的治疗效果，需要在保持精确靶向能力的同时，增强ELANE/PPE对肿瘤细胞的杀伤活性。组蛋白八聚体周围的两圈DNA，可以保护DNA免受DNA损伤剂的侵害。注意，一旦DNA双链断裂(DSB)发生，大量组蛋白H1从染色质中释放出来，这反过来增加了DNA对DNA DSB诱导剂的敏感性，导致更多的DSB。已有研究表明活性氧(ROS)，特别是单线态氧(1O2)可引起DSBs。因此，本研究设想在治疗系统中引入一种仅在癌细胞中产生1O2的1O2发生器，可以增强选择性杀死癌细胞的能力。
在本研究中报道了一种仿生纳米器件(FKPN)，该器件集成了先天免疫因子PPE、核1O2发生器卟啉- nls、金属结Fe3+和中性粒细胞膜(NM)癌症靶向机制。纳米级金属有机框架(MOF)结构和纳米涂层使FKPN能够靶向肿瘤部位。然后，合成的MOF在癌细胞中响应高细胞内谷胱甘肽(GSH)释放出卟啉- nls和PPE，其蛋白水解释放胞浆中的CD95 DD，引起适度的组蛋白H1易位。同时，卟啉- nls靶向细胞核，在激光照射下原位产生1O2，诱导dsb，促进组蛋白H1亚型释放。组蛋白H1易位的肿瘤特异性扩增介导FKPN对肿瘤的精确识别和有效杀伤，限制宿主毒性。此外，FKPN在通过激活适应性免疫反应消除原发肿瘤的同时，还能诱导对远端肿瘤的体外作用。
b不同颗粒注射3天后荷瘤小鼠体内荧光图像。红色:卟啉荧光。
(a) 注射不同颗粒不同时间后荷瘤小鼠的体内荧光成像结果
(b) 注射不同颗粒后 24 小时小鼠肿瘤和主要器官的离体荧光成像结果
(c) 肿瘤组织荧光信号的定量结果
在向小鼠体内注射FKPN、FKN、FPN、FKP 50 μL (10mg/kg)后的体内及离体器官成像实验中使用博鹭腾AniView系列多模式动物活体成像系统进行拍摄。
独立于抗原识别的免疫细胞精确区分和消灭癌细胞机制对于实体瘤治疗来说是有希望的，但其仍存在问题。受中性粒细胞特性的启发，本研究中设计并构建了一种基于差异组蛋白H1亚型表达的肿瘤识别纳米装置。在这种纳米装置中，中性粒细胞膜伪装和谷胱甘肽（GSH）对铁卟啉金属有机框架结构的解锁作用确保了对癌细胞的选择性。释放的猪胰腺弹性蛋白酶 (PPE) 模拟中性粒细胞的作用，诱导组蛋白 H1 释放依赖性选择性杀死癌细胞。同时，核定位信号（NLS）肽标记的卟啉（porphyrin-NLS）充当原位单线态氧（1O2）发生器，进一步促进癌细胞的消除。癌细胞中过度表达的组蛋白 H1 同工型提高了本研究中设计的纳米装置对癌细胞的选择性。体内研究表明，该设计不仅可以抑制原发性肿瘤生长，还可以诱导适应性T细胞反应介导的远隔效应来对抗远端肿瘤。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-37580-z