近日，四川大学华西口腔医学院赵行团队在开发分子水凝胶进行D-L1阻断治疗方面取得了研究进展。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Advanced Functional Materials》(IF=19.924、一区top期刊)上。
▲ 国际知名期刊《Advanced Functional Materials》
最近研究普遍认为免疫系统最初参与肿瘤的起始、促进和进展， CD8+ 细胞毒性淋巴细胞 (CD8+T)是通过直接识别和分解引发抗肿瘤活性的药物抗原呈递肿瘤细胞，并且参与编排了过多的系统性免疫反应。
然而，肿瘤上调程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 的表达，该配体与其特异性结合受体，PD-1 在 CD8+ T 细胞上表达；因此它逃避了 CD8+T 细胞介导的抗肿瘤作用免疫反应。
经证实，肌苷可促进葡萄糖限制条件下 CD8+ T细胞毒性淋巴细胞 (CD8+T) 的增殖和功能，并增强程序性细胞死亡蛋白配体-1 (PD-L1) 阻断疗法的疗效。然而，需要高频率和大剂量的肌苷和抗 PD-L1 抗体 (aPDL1) 的全身给药，这不可避免地会降低生物利用度并导致严重的免疫学副作用。
因此，开发一种药物递送系统以实现肌苷和aPDL1的梯度释放用于局部免疫治疗至关重要。
在本研究中，作者成功开发了一种基于肌苷的超分子水凝胶肌苷-苯二硼酸-异鸟苷 (IPBisoG)。体外和体内研究都表明，具有生物相容性和可生物降解性的 IPBisoG 水凝胶具有出色的稳定性和自愈性能。此外，IPBisoG 水凝胶可实现肌苷和 aPDL1 的逐渐和顺序释放。增强 CD8+T 细胞增殖和功能的肌苷与肿瘤微环境中免疫抑制通路的阻断剂 aPDL1 一起，可高度增强 PD-L1 阻断治疗的体内疗效。IPBisoG 水凝胶的使用也被证明可以触发全身免疫反应。
▲ IPBisoG 水凝胶的形成示意图及其在 PD-L1 阻断治疗中作为可注射和控释超分子水凝胶通过瘤周注射给药程序进行的探索
作者将aPDL1用Cy5标记再用IPBisoG 水凝胶进行包裹，然后通过尾静脉注射到小鼠体内，用以评估 IPBisoG 水凝胶对aPDL1在动物体内滞留性的研究，使用动物活体成像系统观察发现在注射72小时后，被IPBisoG 水凝胶包裹的IaPDL1仍有明显的信号，说明IPBisoG 水凝胶能够延长aPDL1在小鼠肿瘤部位的滞留时间。通过分析60小时时荧光信号的强度，也得到了相同的结论。
▲ IPBisoG 水凝胶对aPDL1在小鼠体内滞留效果的研究
作者还构建生物发光的黑色素瘤小鼠模型，然后同样使用动物活体成像系统进行观察，结果表明IPBisoG 水凝胶+aPDL1能够显著抑制黑色素瘤的生长，体外解剖实验也能够支持这一结论。
▲ IPBisoG 水凝胶对小鼠黑色素瘤治疗效果的研究
博鹭腾助力科研实验
在IPBisoG 水凝胶对aPDL1在小鼠体内滞留效果和对小鼠黑色素瘤治疗效果的研究中，使用AniView系列多模式动物活体成像系统进行拍摄。
在本研究中，研究人员设计并合成了一种新的超分子水凝胶，该水凝胶源自天然产物（肌苷和 isoG）。IPBisoG 水凝胶可显着增强肿瘤药物滞留，充当肌苷和 aPDL1释放的储库。此外，局部递送 IPBisoG 水凝胶可以有效地引发全身抗肿瘤免疫反应。这种新型超分子水凝胶为癌症免疫治疗提供了一种有前途的策略，并为未来其他新型药物输送系统的设计提供了一种创新方法。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202204273