近日，同济大学附属东方医院乳腺肿瘤科主任董春燕教授课题组联合化学科学与工程学院石硕教授课题组开展了跨学科合作研究，证明纳米制剂可以用于三阴性乳腺癌（TNBC）的联合治疗，针对TNBC的多种治疗方式是一种创新的策略。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1区）。
图1｜国际知名期刊《Small》（IF: 13.3，JCR1区）
传统的化疗具有肿瘤多药耐药性和非靶向毒性，不能显著改善TNBC的预后，且TNBC极具侵袭性和转移性，因此，迫切需要在TNBC治疗中寻找具有独特作用模式的治疗药物。
铁下垂（Ferroptosis，又名铁死亡）是一种新的非凋亡性细胞死亡方式，由铁依赖的毒性过氧化脂质(Lipoid-ROS)积聚所致。由于其在杀死癌细胞方面的有效性，最近受到了广泛的关注，但是细胞内Fe2+含量不足严重影响了其效果。研究表明，谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）也可引起铁下垂。直接使用Gpx4抑制剂（如ML210）消耗谷胱甘肽，将使得Gpx4失活，最终引起过氧化脂质（LPO）大量生成，导致细胞铁死亡。
博莱霉素（BLM）是一种糖肽类抗生素，与Fe2+等氧化还原活性金属离子结合后具有独特的抗癌活性，成为治疗多种人类恶性肿瘤的有效抗癌药物。然而其对正常组织的高毒性，尤其是对肺的毒性，使其在癌症治疗中的进一步临床应用仍具有极大的挑战性。
为了更好的治疗TNBC，董春燕教授和石硕教授课题组跨学科合作研究，提出了多种治疗方式协同治疗TNBC的新策略。通过将单宁酸（TA）、BLM和Fe3+形成的金属-酚类网络与负载Gpx4抑制剂（ML210）的中空介孔普鲁士蓝（HMPB）纳米管混合，制备了HMPB/ML210@TA-BLM-Fe3+（HMTBF）纳米复合物，以促进TNBC的铁下垂/凋亡协同治疗作用。
实验结果显示，HMTBF可以通过增强渗透性和滞留效应（EPR）有效地靶向肿瘤区域。肿瘤细胞内化后，TA介导的Fe3+/Fe2+转化可启动Fenton反应，使细胞内活性氧水平急剧上调，引起LPO积累，从而导致细胞铁死亡，同时释放的ML210能有效抑制Gpx4激活铁下垂途径的活性。此外，Fe2+与BLM的螯合作用导致BLM在肿瘤部位的原位毒化，进而触发肿瘤细胞的凋亡，与铁下垂协同治疗肿瘤。这些结果表明HMTBF纳米制剂可作为有效的铁下垂和凋亡诱导剂用于TNBC的联合治疗，对TNBC的治疗策略具有重要的参考意义！
图2｜实验方案示意图
a)、HMTBF纳米复合物的制备
b)和c)、肿瘤特异性ROS的产生、Gpx4抑制和BLM原位转变为活化的BLM用于协同铁下垂/凋亡TNBC治疗
文章中，验证HMTBF在4T1荷瘤小鼠的生物分布和肿瘤靶向性活体实验成像，使用了博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统拍摄。
尾静脉注射小鼠游离ICG及ICG-HMTBF，并在注射后不同时间段使用AniView100获得小鼠体内、解剖器官和肿瘤的荧光图像。结果显示ICG-HMTBF在肿瘤部位的荧光信号在注射2h后开始出现，注射12h后逐渐增强并达到最大值，并在注射24h后仍保持较强的荧光信号(图a，b)，表明ICG-HMTBF在特定的肿瘤组织中蓄积增强，滞留时间延长。相对地，游离ICG在肿瘤部位只出现极弱的荧光信号，并且在12h内进一步减弱，表明非特异性分布的游离ICG可迅速从体内清除。体外荧光图像和半定量数据显示，肿瘤部位的荧光强度约为其他器官的3.7-162.2倍(图c，d)，说明HMTBF对肿瘤组织有明显的富集作用。此外，HMTBF注射4h后在肿瘤内的分布为9.9%ID/g，注射12h后达最大值，为典型的EPR效应所致。同时，由于网状内皮系统的捕获，HMTBF也分布在肝脏和脾脏。
图3｜HMTBF的体内外分布情况
a)、ICG和ICG-HMTBF静脉给药后在小鼠体内的分布情况，红色圆圈代表肿瘤
b)、肿瘤组织在不同时间点的荧光强度
c)、解剖器官和肿瘤在12h的典型荧光图像
d)、半定量分析解剖的脏器和肿瘤组织在12h的荧光强度。
论文链接：https://doi.org/10.1002/smll.202103919.