近日，青岛科技大学化学与分子工程学院罗细亮团队与中科院化学所荆莉红团队，联合开发了一种用于创伤性脑损伤诊断/手术监测的高稳定、近红外发射量子点。相关研究成果已经发表在国际权威期刊《ACS Nano》（IF=17.1、一区top期刊）上。
创伤性脑损伤（TBI）是导致伤害相关死亡的主要原因。在中度或重度TBI病例中，严重的颅内血肿和逐渐加重的脑肿胀可能会导致脑疝和迅速死亡。在这种情况下，手术干预通常是清除占位性颅内病变的首选治疗方法。然而，手术治疗常伴有潜在并发症，如脑挫伤扩大、新血肿形成或脑积水。外科医生必须在决定进行手术前，仔细平衡这些风险和收益，并为患者提供详尽的咨询。在这种情况下，全面和持续的监测对于避免TBI后的病情恶化至关重要。例如，出血后需要使用血压药物和止血措施，当药物干预无法降低颅内压时，手术干预将是必需的。因此，开发一种可靠的监测策略，对于TBI的手术管理至关重要。这包括评估外部头部损伤是否与内部损伤一致，早期检测任何继发性损伤，以及确保手术中准确清除血块等。这样的策略应及时建立理想的临床干预条件，并为有效执行减压手术提供精确指导。
近年来，由于光学成像技术的无创性、高灵敏度和实时反馈潜力，它在可视化体内疾病方面受到了重视。尤其是基于半导体量子点（QD）的荧光成像策略，因其卓越的光学特性而备受关注。之前的研究中，基于QD的荧光成像策略已被用于诊断和治疗TBI。然而，临床上仍然需要一种全面的基于QD的TBI诊断和管理方案，能够评估患者状况，指导治疗决策，并有效提供术中和术后支持。
三元I-III-VI QD（如银铟硒化物）因避免使用有毒元素（如镉、铅和汞），具备更好的生物相容性，已成为有力的替代选择。此外，它们较窄的体带隙使其光致发光可调谐至NIR光谱区域，有利于在生物组织中的穿透性。不幸的是，I-III-VI QD的光致发光量子产率（PLQY）远低于其二元对应物，这需要改进以满足实际应用。半导体壳（如硫化锌ZnS）的外延生长已被广泛用于提高PLQY和改善QD的稳定性。然而，传统的ZnS壳在光照下常在生物环境中逐渐降解，影响其在生物医学成像中的使用。
在本研究中，通过铝掺杂提高ZnS涂层的稳定性，以确保稳定的信号采集，直接从水相制备了具有NIR发射和可见-NIR激发的稳健且生物相容的QD。在预制的银铟硒化物核上，通过分别使用软硬路易斯碱平衡作为路易斯酸的高反应性阳离子，铝离子被原位掺杂到ZnS壳中，从而提高了QD在光照射下或复杂生物环境中的NIR光致发光稳定性。此外，通过用聚乙二醇（PEG）修饰QD表面，使其能够逃避网状内皮系统（RES）的快速清除，实现长时间的血液循环。注射后，QD可以通过血液输送并积聚在脑部创伤区域，从而实现精确的TBI诊断。更重要的是，通过实施完善的成像手段，当前基于QD的成像策略有望建立全面的诊断和管理工作流程，包括：（1）区分颅内和表面出血；（2）实时监测继发性出血；（3）指导颅内血肿的适当清除。因此，工程化的QD可以为TBI手术干预提供实时的术前、术中和术后指导，从而帮助优化临床决策。
图1. 水相直接合成的高稳定、近红外发射铝掺杂Ag-In-Se@ZnS量子点，利用近红外荧光成像技术为创伤性脑损伤（TBI）的手术治疗提供综合诊断和管理范式，包括但不限于颅内出血（ICH）和浅表出血（SFH）的区分、继发性损伤的检测、以及血肿引流手术的术中监控。
图2. 基于近红外发射、聚乙二醇修饰的铝掺杂Ag-In-Se@ZnS量子点实现TBI精准在体/离体可视化评估。
图3. 基于量子点的TBI可视化策略在不同临床场景下的应用。
研究中，使用了广州博鹭腾生物科技有限公司AniView多模式动物活体成像系统，进行了活体荧光成像和器官荧光成像（图2）。实验表明，经尾静脉注射给药后，铝掺杂Ag-In-Se@ZnS量子点可以迅速通过血液循环递送至脑组织，并特异性聚集于TBI小鼠的脑部创伤区，实现脑创伤的活体、实时可视化检测。在体成像结束后，将脑组织取出，离体脑组织成像和病理分析结果显示，与正常脑组织相比，量子点能够高度选择性地聚集于脑损伤区，高灵敏地区分损伤区和正常组织。
本工作模拟了三种常见的临床场景：1）颅内和浅表出血；2）继发性出血；3）颅内血肿手术清除，并通过广州博鹭腾生物科技有限公司多模式活体成像系统，对量子点进行实时可视化检测（图3）。在体成像结果表明，通过近红外光学成像，可以显著区分损伤是否位于颅内，实时监测二次出血的发生位置和范围，并确认血肿是否被有效清除。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c03123