近日，广州医科大学第一附属医院泌尿外科曾国华团队在肾细胞癌机制研究方面取得了研究进展。相关研究成果已发表在国际知名期刊《Molecular Cancer》(IF= 27.7、一区top期刊)上。
肾细胞癌（RCC）是全球最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，占美国新诊断癌症病例的4%以上。其中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的类型，约占RCC的75%。尽管早期ccRCC可以通过手术治愈，但约30-50%的病例最终会发展为致命的异时性远处转移。因此，深入研究RCC发生和发展的分子特征是非常必要的。
环状RNA（circRNA）不同于线性RNA，具有独特的共价闭合环结构，赋予其在生物过程中独特的调控功能。尽管最初被视为“剪接错误”或转录副产品，但已有研究识别出超过16000种显著的环状RNA，这些RNA在多个肿瘤样本中具有高保守性和稳定性，使其成为有前途的生物标志物。
在癌症进展中，circRNA发挥着重要的致癌或抗癌作用。例如，circRNA-cRAPGEF5通过海绵吸附miR-27a-3p在RCC中发挥抗癌作用，而CircMET通过与CDKN2A mRNA和miR-1197相互作用促进RCC的增殖。此外，CircPOLR2A通过与UBE3C和PEBP1蛋白结合，加速了ccRCC细胞的侵袭和血管生成，进而通过调控ERK信号通路促进ccRCC的发展。癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤基质中的主要细胞类型，在促进癌症的进展和转移方面起着关键作用。CAFs主要起源于组织驻留的成纤维细胞，表现出高异质性，并表达特定的标志物，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。此外，CAFs通过表达IL-6、IL-8、TGF-β和胶原蛋白等促炎基因调控炎症微环境。
细胞外囊泡（EVs）是由各种类型细胞释放的含有脂质、蛋白质和核酸（包括circRNA）的颗粒。研究证实，癌细胞来源的EVs可作为信使，通过传递生物活性分子到远处器官，诱导实质信号响应并重塑转移部位的微环境。例如，非小细胞肺癌来源的EVs可将LINC00482传递到小胶质细胞，从而促进小胶质细胞的M2极化并促进脑转移。此外，结直肠癌来源的EVs中的Tgf-β1可以增强肝脏前转移免疫抑制性生态位的形成并促进早期肝转移。尽管如此，EVs-circRNAs在RCC转移中的潜在机制仍不清楚。
在此研究中，研究人员鉴定出一种新的环状RNA，称为circEHD2（circbase ID：hsa_circ_0003146），它在ccRCC组织中显著上调，并与ccRCC患者的预后不良相关。circEHD2通过circEHD2/YWHAH/YAP/SOX9通路增强了RCC的生长，而EVs-circEHD2通过将成纤维细胞转化为CAFs促进了RCC的转移。综上所述，该研究表明，EVs-circEHD2在RCC的进展中起着关键作用，表明EVs-circEHD2可能成为RCC的潜在治疗靶点。
文章中，在利用luc标记检测肺转移模型及监测左肾下囊内的原位肿瘤生长的实验中，使用了博鹭腾Aniview多模式动物活体成像系统进行成像及分析。
图1 用 PBS（n=3/组）、Renca-EVsVector（n=3/组）和 Renca-EVscircEHD2 （n=3/组）处理的肺转移模型活体生物发光成像
图2 左肾下囊内的原位肿瘤生长监测
论文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01824-9